La boda de Will Turner y Elizabeth Swann es interrumpida con la llegada de Lord Cutler Beckett de la East India Trading Companie, que tiene órdenes de arrestar a los dos y el ex-comodoro James Norrington por ayudar al Capitán Jack Sparrow a evadir su ahorcamiento. Elizabeth es encarcelada, mientras que Beckett negocia con Will para localizar a Jack y recuperar la brújula que tiene la capacidad de apuntar en la dirección de lo que una persona más desea. Al mismo tiempo, Jack Sparrow revela a su tripulación en el Perla Negra que se va a encontrar una misteriosa llave. Jack tiene una conversación con el reencarnado Bill Turner, el difunto padre de Will, quien revela que es ahora parte de la tripulación de El Holandés Errante capitaneado por Davy Jones, y Jack tiene que pagar su deuda con él - Jack le había pedido a Jones rescatar su barco de las profundidades y hacerle su capitán durante trece años. En cambio, Jack debería ahora servir a bordo del holandés por 100 años. Bootstrap además le dice que la bestia de Jones, el Kraken, será enviado después de él a menos que pague su deuda. Preso del pánico, Jack dirige el Perla Negra a la costa más cercana.
Will buscando a Jack, encuentra finalmente el Perla Negra en Pelegosto donde una tribu de caníbales rinde culto Jack como a un dios y planean comérselo. Jack, Will y los miembros supervivientes de la tripulación de escapan de la isla, junto con Pintel y Ragetti, ex miembros de la tripulación del Perla Negra, quienes escaparon de la ejecución. Elizabeth se escapa la cárcel con la ayuda de su padre, Weatherby Swann, pero es capturado mientras Elizabeth es enviada por Beckett para ofrecer a las patentes de corso a Jack a cambio de la brújula. Jack y su tripulación visitan a la vudú sacerdotisa Tía Dalma, quien les dice que la llave abre el cofre de la muerta en el que se oculta el corazón de Davy Jones, la llave está en posesión de Jones. Tía también da Jack un frasco de tierra para protegerse de Jones, ya que Jones está condenado a tocar la tierra sólo una vez cada diez años.
Al encontrar un barco dañado, Jack envía a bordo a Will para "arreglar" su deuda con Jones. Will es capturado por los miembros de la tripulación de El Holandés Errante y Davy Jones se reúne con Jack, que le obliga a recoger cien almas en tres días, asi el acuerdo será cancelado. Will viaja en el Holandés, donde conoce a su padre, Bootstrap Bill. Después de engañar a Jones para que revele la ubicación de la llave, Will se las arregla para robar a Jones mientras duerme y se escapa de la nave con la promesa de rescatar a su padre. Jack y su tripulación amarran en Tortuga, donde Elizabeth y un borracho Norrington se les unen.
Jack y su primer oficial Joshamee Gibbs se dan cuenta de que Beckett quiere la brújula para buscar el cofre y el usar el corazón de Jones para controlarlo y destruir toda la piratería en los mares. Will encuentra refugio en un barco mercante, pero es destruido por el Kraken. El Perla Negra zarpa a Isla Cruces, donde está enterrado el cofre, Jack, Elizabeth y Norrington lo recuperaran. Will llega con la clave, y planea apuñalar el corazón para liberar a su padre, sin saber que todo el que apuñala el corazón se convierte en el capitán del siguiente de la Flying Dutchman. Norrington quiere el corazón para recuperar su posición en la Armada, mientras que Jack está principalmente interesado en convertirse en inmortal, capaz de navegar las aguas del océano por siempre.
Rápidamente, se produce una lucha de espadas entre Jack, Will y Norrington por la posesión de la llave. Mientras Pintel y Ragetti tratar de robar el cofre, la tripulación de Jones llega a la isla, obligando a Elizabeth, Pintel y Ragetti para luchar juntos, haciendo que el cofre se caiga. Jack abre el cofre, encuentra dentro el corazón, y lo esconde en el jarro de tierra que Tía Dalma le dio. Norrington toma el corazón y las patentes de corso, mientras que Jack cree que el corazón todavía está en el jarro. Más tarde, el Holandés Errante ataca al Perla Negra, que logra escapar e, pero es atacado por el Kraken. Jack trata de navegar de vuelta a la isla para recuperar el corazón que se llevo Norrington, pero regresa para ayudar a derrotar al Kraken, hiriéndolo con una explosión, pero el barco está muy dañado y la mayor parte de la tripulación han muerto, dejando sólo Jack, Will, Elizabeth, Gibbs, Pintel, Ragetti, Cotton y Marty. Jack ordena a todos a abandonar el barco, pero Elizabeth, al darse cuenta de que el Kraken sólo busca a Jack y no el barco o la tripulación, lo encadena al mástil(a espaldas de los demas) para asegurar la supervivencia de la tripulación.
Jack se libera, pero el Kraken se levanta detrás de él. En un último acto de desafío, Jack va peleando, arrojándose al Kraken mientras el monstruo arrastra la Perla y él a las profundidades, que Jones observa desde su telescopio. Después de que declara la deuda Jack está saldada, Jones abre el cofre para que el corazón ha desaparecido, que fue entregado a Beckett por Norrington. Los miembros supervivientes del Perla Negra van con Tia Dalma, quien sugiere rescatar a Jack de la otra vida, pero recomienda un capitán que sabe de esas aguas. Luego, para sorpresa de todos, un resucitado Capitán Barbossa llega, preguntando por el destino de "su" barco.
REPARTO
Está protagonizada principalmente por Johnny Depp, Orlando Bloom y Keira Knightley que regresan encarnando sus ya conocidos personajes de Jack Sparrow, William Turner y Elizabeth Swann, respectivamente. Repiten y comparten reparto en esta entrega, Jack Davenport como el Comodoro James Norrington y Jonathan Pryce como el Gobernador Weatherby Swann junto a las nuevas apariciones de Bill Nighy en el papel del villano y demonio Davy Jones, Tom Hollander como Lord Cutler Beckett y Stellan Skarsgård representando al padre de William Turner, William «Bootstrap Bill» Turner apodado «el botas».
